初译：杨先春①，王皆欢②，乌云其其格③，王黎④，侯丽花⑤
审校：吴励⑥，张峰⑦
①武汉医院；②山医院；③内蒙古医科大学附属包头临床医学院；④医院；⑤山东医院；⑥上海交通医院；⑦DepartmentofRadiology,UniversityofWashingtonSchoolofMedicine,Seattle,WA,USA
前言世界范围内，肝细胞癌在男性癌症致死病因之中排第二位，女性排第六位。肝细胞癌几乎都是在肝硬化的基础上发生的，在许多发达国家，其发病率在增加，这可能归因于丙型肝炎病*感染患病率上升以及日益恶化的肥胖症。
根据最新资料显示，北美年龄标化后的肝癌患病率为6.8/10万（男性）和2.2/10万（女性）。50%-60%的HCC患者潜在病因是丙型肝炎病*感染，20%的患者是由于慢性乙型肝炎病*感染。剩余的20%包括酗酒、非酒精性脂肪肝，及其它一些病因等5。
根据病理特点，HCC大体生长方式为三类：结节型、巨块型和浸润型6。浸润型肝癌特征性表现为微小肿瘤结节弥漫性分布一个肝叶或全肝。浸润型肝癌曾被描述为弥漫性肝癌、硬化样型肝癌（CMM）或类肝硬化肝癌。它比结节型肝癌侵袭性更强，预后更差。浸润型肝癌约占所有肝癌病例的7%-20%，尤其是在亚洲，其与乙型肝炎病*感染普遍相关。浸润型肝癌患者的甲胎蛋白（AFP）值可以显著升高（＞ng/mL）。然而，AFP血清水平检测对HCC的诊断准确性较差，而且浸润性肝癌患者AFP值可以呈正常（＜20ng/mL）或仅轻度升高（＜ng/ml）。
有关浸润型肝癌的临床及影像文献资料相对较少。浸润型肝癌不明确的影像学表现常使其很难与肝硬化相鉴别，因此浸润型肝癌的诊断对于放射科医生仍是一项挑战。很多肝脏疾病具有类似此类恶性肿瘤的弥漫性表现，使得利用影像手段诊断浸润型肝癌变得更加复杂。
浸润型肝癌的诊断对于病人的治疗有重要意义。由于外科手术切除后其生存率降低，浸润型肝癌患者一般需给予局部或全身系统性疗法。因此，了解该肿瘤的关键性特征及影像学表现对于放射医生作出准确及时的诊断以改善患者的治疗非常重要的意义。
本文旨在探讨浸润型肝癌的影像学表现及病理学特征，描述该病常见表现，进一步提出浸润型肝癌患者当前治疗方案及预后评估。
影像检查方法影像学在肝癌的诊断、分期和治疗中具有至关重要的作用。肝癌最被广泛推荐使用的影像检查方式包括超声（US）、CT多期对比剂增强和MR检查。肝脏超声检查（US）价廉，很易获得，且没有电离辐射；然而，超声检查易受检查者操作、机器和患者体质变化等多情况的影响。美国肝脏疾病研究协会和欧洲肝脏研究协会的实践指南建议高风险肝癌患者每6个月进行腹部超声筛查。HCC的超声影像学表现是非特异性的，对于直径大于1厘米的病变需要通过CT或MRI成像进一步评估（19）。超声检测肝硬化基础上的HCC准确性有限而且差异巨大。
严格遵循器官采集移植网络（OPTN）和美国器官共享网络（UNOS）制定的高度特异实施标准：CT和MR多期对比增强成像可对HCC做出诊断。OPTN/UNOS的*策和不断更新的肝脏影像报告和数据系统(LI-RADS)对HCC的主要影像诊断标准是相互兼容的（20,21）。
通常情况下，HCC结节动脉期强化明显高于周围肝实质，而门脉期和/或延迟期却低于周围肝实质（即廓清现象）（图1）。延迟期肿瘤包膜和肿瘤生长的影像学表现均包括在LI-RADS和OPTN/UNOS推荐的主要诊断标准中（20,21）。
根据最新的OPTN/UNOS的*策，CT和MR成像必须满足HCC最低诊断标准才能做出明确诊断（20）。CT多期对比增强应在多层（至少八排）螺旋CT上进行，碘造影剂静脉剂量按体重计算（1.5mL*kg；最小碘浓度为mg/mL），注射速度为4–6mL/sec。对比增强的图像以最小5mm层厚重建。要求获取动脉晚期（即动脉完全强化，而门静脉初始强化，大约在主动脉阈值触发扫描起始后15-20秒）、门静脉期（大约扫描启动后30–60秒）、延迟期（对比剂注射后秒）三期图像。
图1.女性，60岁，结节性肝癌，非酒精性脂肪肝伴肝硬化病史。（a）轴位动脉期CT增强示肝顶部一2.3cm富血供结节（箭头）。（b）轴位CT增强门脉期呈低密度快速廓清灶伴包膜（箭头），具有诊断肝癌的典型特征。该病人已做肝移植手术。（C）切除肝标本显示一界限清楚的结节（箭头）伴有局灶性出血，该特征符合肝癌的表现。注意弥漫性结节肝实质内背景内混杂着纤维组织。
肝脏动态增强MRI,要求至少1.5T及以上，使用相位矩阵线圈。MRI扫描序列应该包括不增强GRE-双回波-T1WI和SE-T2WI（脂肪抑制或不加脂肪抑制）。扫描技术的关键在于静脉注射含钆对比剂前后利用扰相梯度回波序列进行动态检查。建议按体重使用细胞外钆螯合物对比剂，静脉注射的速率为2-3毫升/秒。增强图像应采集动脉晚期（团注示踪法），门静脉期（动脉期开始后35-55秒），和延迟期（对比剂注射后-秒）图像。
肝脏成像时，可使用兼具细胞外或间质和肝胆特异性的钆螯合物，如钆贝葡胺（莫迪司，布拉科成像，米兰，意大利）和钆塞酸二钠（Eovist，拜耳先灵医药，柏林，德国）。对比剂被有正常功能的肝细胞摄取，并在动态增强检查之后采集延迟肝胆期图像。在肝硬化背景下，MR肝胆期成像出现的肝脏病变（表现为局灶无浓聚区）可提示肝癌。弥散加权成像也包含在肝脏MR成像方案之中。
病理特征依据Eggel生长模式分类，传统上肝细胞癌分为三大主要类型：结节型、巨块型和浸润型。结节型主要为明确分界的单发或多发结节组成。巨块型，肿瘤体积巨大，边界不清晰，占据大部分或全部的肝叶。浸润型，或弥漫型肝癌特征表现为整个肝叶或肝脏内分布的微小肿瘤结节，并且没有一个占主导地位的结节（图2）。所有浸润型肝癌的肝脏都有肝硬化背景。
浸润型肝癌通常比较隐匿，可类似肝硬化结节，因此，一些学者又将浸润型肝癌称为类肝硬化型肝癌或弥漫性肝硬化样肝癌。许多研究者认为，浸润型肝癌一些大的门静脉通常出现癌栓，代表着多发的肝内转移，但情况并非总是如此。在最近的一项研究中，10个手术切除肝脏标本中，虽然经常观察到小血管浸润，但是无论是肝内还是门静脉的主要分支都没有发现肿瘤。值得注意的是，大血管侵犯不一定是浸润型肝癌的显著特征。
尽管浸润型肝癌的大体生长方式并不常见，此类肝癌生长方式较组织学特点更具特征性。肿瘤结节边缘并不是不规则或模糊的；相反，浸润型肝癌的肿瘤结节拥有清晰的边界（图2）。
浸润型肝癌是源于单个原发肿瘤的肝内多发转移，还是起源于肝内的多个中心，目前仍存在争议。
影像学表现浸润型肝癌的典型大体病理表现为肝内弥漫分布的细小结节；在超声、CT和MR图像上表现为边界渗透模糊。浸润型肝癌通常遍及多个肝段，占据整个肝叶或全部肝脏。在文献报道的52％的病例中病灶周围有多个较小的卫星灶。门静脉癌栓在浸润型肝癌患者中非常常见，常影响到门静脉肝外、内分支，发生率为68%到%不等。此外，由于该肿瘤的弥散性表现和低度强化，门静脉血栓形成可能是浸润型肝癌首要的影像学特征。肝静脉癌栓形成则不常报道。
表1描述总结了超声、CT与MR在浸润型肝癌诊断的方面的应用、不足和局限性。
超声浸润型肝癌超声影像表现为边界不清的不均质回声区，通常与肝硬化难以区别。彩色多普勒超声可实时评估肝脏血管。在超声上，门静脉癌栓表现为正常血流信号的缺失以及扩大的血管内低回声。超声频谱多普勒检查，门静脉栓子内有搏动血流信号对诊断门静脉癌栓具有很高的特异性（95％），但是提示恶性的癌栓的敏感性仅为中度（62％）。对比增强超声在鉴别肝癌患者良性和恶性静脉血栓有帮助。
超声可用于引导肝脏穿刺活检，以确认肝癌。超声引导下穿刺活检可用于评价门静脉血栓；这种方法已被证明是有效的并且具有良好的耐受性（图5）。
图5.男性，51岁，浸润性型肝癌伴门静脉癌栓，丙型病*性肝炎肝硬化病史；血清甲胎蛋白水平48ng/ml。（a）轴位动脉期CT图像显示V段及VIII段不均匀强化，门静脉右支癌栓有强化。（b）轴位门静脉期CT图像显示V段及VIII段廓清模糊，门脉的癌栓显示更清楚。患者接受了V段随机活检，未找到恶性证据。随后患者在超声引导下行门脉癌栓活检。（c）超声影像显示了癌栓（*）（d）中等放大倍数（放大倍数，x；HE染色）的标本显示为中等分化肝癌。
对比增强CT和MRI
由于其弥漫性表现、动脉期强化幅度小及不一致、静脉期廓清不均匀等原因，增强CT和MR成像，很难将浸润型肝癌与业已存在的不均一的肝硬化区分开来。浸润型肝癌在肝动脉期常表现为小的、斑片状或粟粒状的强化（图2，3，5，6）。尽管动脉期明显强化是结节型或巨块型肝癌诊断的关键特征，浸润型肝癌常常在动脉期表现为等或低信号。廓清现象是典型的结节型肝癌在CT和MR影像上的特征。
静脉期相对于周围肝实质的低信号是发现浸润型肝癌的有效征像。然而，肿瘤的廓清通常为不规则和不均质（图2，3，5，6），在浸润型肝癌中较其他肝癌类型少见。此外，浸润性肝癌在门静脉期和平衡期图像上常为网格状表现,这可能与肝纤维化有关（图3）。最后一点，由于缺乏对肝脏特异性对比剂的摄取，浸润性肝癌通常在MR肝胆期表现为低信号（图3）。
肿瘤弥漫浸润性生长特性及门脉栓子的形成改变了肿瘤的灌注特征，从而掩盖了肿瘤，相对降低了动态增强成像对浸润型肝癌的显示。因此，MR弥散加权成像、T1及T2加权成像比动态对比增强更易将肿瘤与周围肝实质区分开来。浸润型肝癌通常在T2加权图像（图3，4）表现为中度不均匀高信号，在T1加权像表现为均匀或不均匀低信号。在高b值的弥散加权成像上，与周围的肝实质相比，浸润型肝癌一般表现为高信号（b=-s/mm2）（图3，4）。
在对比增强CT和MR图像上，门静脉癌栓扩大门静脉管腔，强化方式与邻近的肿瘤相似（图3-6）。8.1%的浸润型肝癌患者门静脉癌栓有动脉血供表现。弥散受限和T2加权高信号也是门静脉癌栓的表现（图4）。
图3.男性，67岁，浸润型肝癌，过量饮酒史，主动脉瘤CT检查后发现肝门静脉血栓形成。患者血清甲胎蛋白水平显著升高（ng/ml)。磁共振影像表现钆塞酸静脉注射前后（a）轴位动脉期磁共振T1加权图像显示弥慢性斑片不均匀强化累及肝左叶与右后叶并延伸到右侧门静脉（箭头示）。（b）轴位门静脉期磁共振T1加权图像显示不均匀廓清，门静脉血栓显示更清楚（箭头）。（c）轴位肝胆期磁共振T1加权图像显示对比剂注射20分钟后累及区域呈低信号，注意胆道对比剂排泄（箭头示）。（d,e)轴位磁共振T2加权（d）弥散加权（b=sec/mm2)（e)像显示累及区域呈稍高信号。（f）核磁共振检查前超声横切面显示肝硬化，包括不均匀回声和无局灶病变的结节状边缘。
图4.肝门静脉癌栓，男性，75岁，酒精性肝硬化史，血清甲胎蛋白水平50ng/ml。（a）灰阶超声（左）与彩色多普勒（右）复合图显示肝门静脉主干扩大，并有门静脉血栓形成。彩色多普勒评价证实血管血流缺乏。（b,c)磁共振轴位T2加权图像（b)和弥散加权图像（b=sec/mm2）（c）显示肝左叶大片中度信号增加区域。注意右肝门静脉癌栓呈高信号（箭头示）。超声引导下经皮穿刺行肝外侧段活检，标本检查结果证实为低分化肝癌。
图6.患者男性，60岁，浸润型肝癌及门静脉、肝静脉瘤栓形成，血色素沉着病史，AFP明显升高（14,ng/mL），(a)轴位动脉期CT：肝右叶轻度不均匀强化及门脉右支富血供恶性瘤栓（箭头）(b)轴位门脉期CT：肝右叶病变及累及门静脉右支的瘤栓均显示对比剂不均匀廓清；(c)肝固有动脉造影（局部介入化疗栓塞术）显示门静脉瘤栓（圆内所示）及肝静脉瘤栓（椭圆内所示）的肿瘤新生血管。
其他相关影像学表现
尽管约有13%-26%的病例报道有肝内胆管扩张，但这并不是浸润型肝癌的特征性表现。10%-22%的病例，肝外转移累及上腹部淋巴结。13%-23%的病例远处转移出现在肺、骨骼及肾上腺。
类似浸润型肝癌的疾病多种肝脏疾病，包括局灶融合性纤维化、脂肪沉积、微脓肿、胆管癌和弥漫转移性疾病，都可以有类似于浸润性肝癌的影像表现（表2）。
局灶融合性纤维化：
凭CT及MR影像表现较难鉴别局灶融合性纤维化与肝脏恶性病变，原因在于无论瘢痕或是肿瘤取代正常肝细胞，都可以改变的肝脏的结构及强化方式。融合性纤维化通常累及肝的前段及内侧段，从肝门向外周成辐射，呈典型的楔形表现。不像浸润型肝癌，融合性纤维化会导致包膜叠加回缩和血管丛集（图7）。与正常肝实质相比，融合性纤维化CT平扫表现为典型的低密度区域；纤维化区域在MRT1加权图像上呈低信号，T2加权图像中呈轻度高信号（图7）。
恶性病变的磁共振T1加权图像与T2加权图像有相似的表现，因此，增强特性的分析显得尤其关键。与HCC不同，肝局灶融合纤维化在增强扫描早期表现为乏血供、继而延迟强化。用肝胆特异性对比剂行肝脏MRI时，由于肿瘤和纤维化都对其摄取缺乏，所以仅凭肝胆期表现不足以鉴别（图7）。并且发现浸润型肝癌的表观弥散系数较融合性纤维化（±标准差）更低（分别为0.97cm2/sec±0.19和1.35cm2/sec±0.39；p=.），门静脉栓子和肝内卫星灶的出现率更高。
图7.患者女性，63岁，局灶融合纤维化，溃疡性结肠炎继发胆汁性肝硬化病史，血清AFP及CA19-9正常，CT发现肝V段肿块（图像未展示）而进一步检查。轴位增强T1WI（a）动脉期（b）门脉期显示肝V段大片异常信号（箭），动脉期周边强化、内部延迟强化。（c）轴位T2WI为轻度高信号（箭）。（d）轴位T1WI肝胆期（钆塞酸注射后20分钟成像）为低信号。注意邻近的肝包膜回缩。超声介导穿刺活检提示肝硬化、未见恶性征象。
肝脏脂肪沉积
肝脏脂肪沉积表现多样，局灶性脂肪及局灶性脂肪缺失的常见部位，如胆囊窝或镰状韧带旁，勿需额外评估。但地图样及多灶性脂肪变性表现与浸润型肝癌相似，受累区域在注射肝细胞特异性钆螯合物（钆贝葡胺和钆塞酸等）行增强MR（脂肪抑制）扫描时，肝胆期为低信号。双回波T1WI同反相位成像表现均一低信号，常提示脂肪沉积。
图8患者女性，65岁，地图样脂肪变性，原发性胆汁性肝硬化病史；（a）轴位门脉期CT显示肝IV段地图样低密度（箭）;（b，c）轴位同相位（b）反相位（c）见相应区域（*）信号减低，诊断地图样脂肪沉积。
肝内多发微脓肿
肝内多发微脓肿是在CT成像上表现为多发低密度病变的又一原因，坏死及脓性碎屑在MRT2WI呈高信号。脓细胞碎屑可致轻度弥散受限，与浸润型肝癌表现类似。此外脓肿还可成簇出现、互相融合，导致强化不均匀（图9），与HCC不同，脓肿在增强CT和MRI典型征象为周边和分隔强化。其周边可见水肿所致T2WI高信号。
临床病史常有助于肝恶性肿瘤与感染性病变的鉴别，肝脓肿可发生于免疫抑制基础上或免疫功能正常的败血症患者及肠道术后患者，且肝脏感染性病变只有形态学改变，不似HCC常伴有肝硬化。
图9患者男性，49岁，肝内微脓肿，乙肝后肝硬化和结直肠癌病史。轴位动脉期增强T1WI（a）和轴位T2WI平扫（b）显示肝硬化的形态学改变和肝内无数边缘模糊的小结节，图a表现明显强化、图b为高信号。延迟期未见对比剂廓清（图像未展示）。同时可见脾大和腹水，符合门静脉高压改变，门静脉通畅，血清AFP正常。病灶部位细针穿刺抽吸活检示嗜中性粒细胞浸润，与微脓肿诊断相符。未分离出微生物。
肝内胆管细胞癌
胆管细胞癌包括一系列亚型，根据肿瘤的形态和从胆管系统浸润至临近肝实质的程度，肿瘤的生长方式分为：外生型或肿块型、导管周围型或浸润型、导管内型或息肉样型、或者是混合型。典型的肿块型肝内胆管细胞癌表现为边界不清的肿块，并伴纤维性假包膜和继发性肝包膜回缩。在CT和MR平扫（T1WI呈低信号，T2WI呈高信号）上表现与HCC相似。增强扫描与浸润型HCC不同，胆管细胞癌表现为不规则周边强化并渐进性中心强化（图10）。肝内胆管细胞癌在T2WI表现为高信号的部分可能是粘蛋白或坏死成分，这不是浸润型HCC的非典型征象。浸润性胆管癌可一个肝叶或节段性沿管周生长，这种生长方式导致肝内胆管壁不规则增厚，长段胆管狭窄，周围胆管扩张，而HCC可导致肿瘤内胆管扩张。虽然典型的胆管细胞癌边界清楚，但其浸润的属性使得其与浸润型HCC鉴别困难。胆管细胞癌可使血管受压、移位，但是一般不会伴有瘤栓形成。
肝细胞性及胆管细胞性混合型肝癌少见。混合型肝癌常为肿块型，包含不同比例的肝细胞及胆管上皮成分，导致不均质的影像学特性。增强的方式和伴随表现与胆管细胞癌相似。然而，卫星灶和血管侵犯常与浸润型HCC相混淆。虽然结合影像表现和肿瘤标志物（CA19-9，AFP）的升高可以提示混合型肝癌，但确诊也取决于组织学检查。
图10.患者男性，43岁，肝内胆管细胞癌，原发性硬化性胆管炎病史，*疸、瘙痒，实验室检查结果异常。血清癌胚抗原和癌抗原19-9均显著增高，血清AFP正常。（a，b）轴位增强MRT1WI动脉期（a）和静脉期（b）肝Ⅴ、Ⅷ段见巨大肿块（箭头），动脉期边缘不规则强化，延迟渐进性中心强化。（c）DWI（b=sec/m2）示相应区域高信号（箭头）。行超声引导下活检，结果符合低到中等分化肝内胆管细胞癌。胆管扩张或包膜回缩未看到。
弥漫性转移瘤（假性肝硬化）
典型的浸润型HCC常发生在肝硬化基础上，任何发生过程中扭曲肝脏结构的疾病均应具有影像上的相似性。乳腺癌肝转移瘤治疗相关的假性肝硬化就是一例，治疗后肝脏改变包括肝萎缩、纤维化、增生，并导致肝形态改变和门脉高压—征象，这些表现与肝硬化相似（图11）。原发肿瘤临床病史（如乳腺癌）对正确诊断十分重要。
图11.患者女性，65岁，乳腺癌转移瘤（假性肝硬化）浸润性乳腺导管癌转移病史。（a）横断位静脉期增强CT示肝硬化形态特点伴肝内弥漫性结节。（b）DWI（b=sec/m2）显示肝内弥漫性高信号结节。门静脉通畅。
治疗和预后浸润型HCC患者预后差，生存率低，这与发现时肿瘤呈进展期表现并常侵犯血管有关。手术切除后生存率反而降低，因此浸润型肝癌是手术切除及肝移植的禁忌症。
经动脉治疗如经动脉栓塞术对浸润型HCC患者生存率的作用还不明确。
总之，全身化疗对浸润型HCC无效。最近研究表明索菲拉尼（多酪氨酸激酶分子抑制剂）对晚期HCC包括浸润型HCC有一定作用。
结论随着HCC发病率越来越高，掌握不同类型肿瘤的知识对疾病正确的诊断和治疗十分重要。浸润型HCC与肝硬化不易鉴别，确诊时常常已经是晚期，预后较差。影像科医生掌握其独特的影像特点以及将浸润型HCC从其他一系列类似表现的疾病中区分出来可以使患者得到及时治疗。原文来自
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