来源：中华肝脏病杂志
作者：王君舒娟吴凡
病例摘要
先天性肝纤维化（CHF）是一种罕见的与胆管板畸形相关的肝内胆管遗传发育障碍疾病，无特异性临床表现，易误诊或漏诊。现报道1例误诊为肝硬化并发食管胃底静脉曲张破裂出血患者在行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗时发现，最后经病理学检查确诊为CHF患者的临床资料，以期提高CHF的诊治水平。
先天性肝纤维化（congenitalhepaticfibrosis，CHF）是年由Kerr[1]首次命名的一种常染色体隐形遗传性疾病，是一种与胆管板畸形相关的肝内胆管遗传发育障碍疾病，比较罕见[2]。临床上主要表现为门静脉高压及其并发症，而肝功能正常或轻度异常，常合并肾脏疾病[3,4]，无特异性临床表现，易误诊或漏诊。很多临床工作者对CHF认识不足，有文献[5]报道44例CHF患者，其误诊率达93.6%。我们在此报道本院1例误诊为肝硬化并发食管胃底静脉曲张破裂出血患者在行经颈静脉肝内门体分流术（transjugularintrahepaticportosystemicshunt,TIPS）治疗时进行肝活检，最后经病理学检查确诊为CHF并给以TIPS治疗患者的临床资料，对其进行总结并进行文献复习，以期提高CHF的诊治水平。
正文
一、病例资料
患者男，23岁，农民。因"突发呕血、黑便2日"于年10月17日入我院。患者年发现"肝硬化"，年出现食管胃底静脉曲张破裂出血，经内科保守治疗好转。年4月再次出血行食管静脉曲张套扎术。年6月再一次出血行食管胃底静脉曲张硬化术。否认其他疾病史。否认药物过敏史；否认家族三代以内有遗传病史。入院后体格检查：血压/70mmHg。神清，精神差，慢性肝病面容，贫血貌，左锁骨上淋巴结未及明显肿大，全身皮肤黏膜无明显*染，可见肝掌，未见明显蜘蛛痣。双肺呼吸音清，未及干湿性罗音，心率83次/min，心律齐。腹平，无明显压痛及反跳痛，肝肋下未及，脾肋下2横指，腹部未及明显包块，肾区无叩痛，肠鸣音活跃，双下肢不肿，病理征未引出。门诊资料：我院年5月21日上腹部CT平扫+增强示：肝硬化，门静脉增宽，食管胃底静脉曲张，脾大。胆囊壁水肿。肝点状高密度影，考虑钙化灶或肝内胆管结石（图1）。肺部CT平扫未见明显异常。年5月25日胃镜示：（1）重度食管静脉曲张（LemiD1.5Rf1)；（2）胃底静脉曲张（GOV2型）；（3）胃底静脉曲张组织胶水注射术；（4）食管静脉曲张硬化术（图2）。入院查血常规：白细胞计数2.60×10?/L，红细胞计数2.62×1012/L，血红蛋白浓度46g/L，血小板计数44×10?/L，红细胞压积16.60%；甲胎蛋白1.66ng/ml；血氨20.0μmol/L；肝功能：总胆红素34.2μmol/L，直接胆红素13.5μmol/L，丙氨酸转氨酶46.3U/L，天冬氨酸转氨酶39.4U/L，γ-谷胺酰转移酶59.9U/L，胆碱酯酶.0U/L，碱性磷酸酶.0U/L，总蛋白54.0g/L，前白蛋白85.9mg/L，白蛋白24.5g/L；肾功能、电解质：正常；血型：O型，Rh阳性；血清铁常规：未结合铁66.75μmol/L，铁蛋白7.4ng/ml；病*性肝炎标志物全套、铜蓝蛋白、EB病*DNA定量、巨细胞病*DNA定量均阴性。入院诊断：（1）食管胃底静脉曲张破裂出血；（2）肝硬化、肝功能失代偿期；（3）门静脉高压。入院后嘱患者暂禁食，给予抑酸、降门静脉压，预防性抗感染，输注红细胞、血浆改善贫血及凝血功能，补液对症支持处理。患者仍反复食管胃底静脉曲张破裂出血，建议再次行胃镜下食管-胃底静脉曲张硬化术及组织胶水注射术或TIPS，并择期行肝移植术。患者及家属拒绝行肝移植术，同意行TIPS术。于年10月20日在DSA引导下行TIPS并在术中行肝活检术。术中行肝穿刺取肝组织3块。术程顺利，患者生命体征平稳，术后安返病房（图3）。肝脏穿刺活检组织病理检查可见5处门管区和3支中央静脉分支，其中5处门管区范围均明显扩大且呈不规则纤维间隔向邻近门管区和肝组织延伸分割致局部肝小叶结构明显紊乱，但未见明显假小叶结构；明显增大的门管区内可见增生的纤维组织及其中包裹大量的、呈错构瘤样排布的小叶间胆管结构，小叶间胆管上皮均呈矮小低柱状类似胆管板样结构；门管区内同时可见少数淋巴细胞和中性粒细胞浸润；未见界板性炎症及其界板部位的肝组织损伤及反应性增生表现；中央静脉分支结构未见异常；肝小叶内肝细胞排列规则，肝细胞未见胆汁淤积、坏死等异常表现。符合先天性肝纤维化的病理组织学表现（图4）。术后给予预防肝性脑病（门冬氨酸鸟氨酸针）、抗凝、护肝等对症治疗，术后年10月21日查TIPS术后彩色多普勒超声检查示：支架位置正常，管腔内未见血栓声像，流速未见异常。患者病情好转出院。术后未再出现消化道出血。患者分别于术后1个月、3个月、半年、一年门诊随诊复查彩色多普勒超声，均提示管腔内未见明显血栓声像，流速未见明显异常。术后半年复查胃镜（图5）食管中下段见多处白色疤痕改变，无静脉曲张，胃底曲张静脉团较前明显减轻，可见糜烂溃疡改变。
二、讨论
CHF是临床少见病，发病率约1/10万，极易误诊和漏诊。患者男女比例约为1.4∶1，发病年龄可见于不同的年龄段，但多发于15岁以下的小儿，成年人发病多以男性为主。根据不同的临床表现分为门静脉高压型、胆管炎型、门静脉高压合并胆管炎型和隐匿型。在我国常见门静脉高压型[6]，主要表现为食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、脾脏肿大，可出现胆管炎，间断发热、腹痛、腹胀，也可表现为无症状，仅在体检或尸检时发现。实验室检查血清转氨酶正常或轻度异常，脾脏肿大时可见血白细胞、血小板或全血细胞减少，合并肾脏病变时有蛋白尿、镜下血尿。肝功能正常或轻度异常为本病特点之一，与肝硬化不同，胃镜及影像学检查可见肝脾增大、食管胃底静脉曲张、肝内胆管扩张。Gunay-Aygun等[7]报道超过一半CHF患者同时伴有肾脏病变，以常染色体显性多囊肾病（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）最常见，还常伴有其他肝脏纤维囊性病变，包括成人多囊肝、Caroli病、胆总管囊肿、vonMeyenburg综合征、常染色体隐形遗传多囊肾等，伴有肾脏疾病或Caroli病时可表现为肾衰竭、尿路感染、胆管炎、肝脓肿[8]。国外文献报道CHF还可伴发肺（肺气肿、肺动脉高压和动静脉瘘）、心脏（先天性心脏病）等相关疾病[9]，甚至伴有肝癌及极其少见的胆管癌等疾病[10]。
CHF的肝脏病理学特点[11]：（1）汇管区之间有宽阔纤维间隔形成，其间可见许多不规则、大小不一和散在分布的异常胆小管，有的管腔扩张，有的呈小囊状，衬以立方上皮，管腔内含有浓缩的胆汁，此为先天胆囊板发育障碍的残留物，是其基本的病理学特征；（2）肝实质内肝小静脉分支减少伴管腔变小及狭窄，为发生门静脉高压的基础；（3）纤维间隔与肝实质之交界会呈犬牙交错改变（jigsawpattern），而且两者交界带整齐，少见肝细胞变性坏死；（4）纤维间隔边界可见少许炎性细胞浸润，因此多数患者肝功能基本正常或轻度异常；（5）肝小叶结构完整，一般无肝细胞再生结节，不形成典型的假小叶结构。
CHF是由多囊肾/多囊肝病变1基因（polycystickidneyandhepaticdisease1gene，PKHD1）突变造成的遗传相关性胆管病变。该基因位于人染色体6p21位点上，研究[12]已证实基因编码个氨基酸组成蛋白fibrocystin/polyductin（FPC），此蛋白位于肝脏胆管上皮的初级纤毛上，是一个大的受体样蛋白，其主要生理功能为调节胆管上皮分泌胆汁的能力，还可通过促进细胞分化相关蛋白的表达，参与胆管分化成熟的过程[13]。因异常胆管的发生在门静脉的周围，同时异常的胆管周围胶原增多，造成类似门静脉周围组织增多，门静脉纤维化，进一步的门静脉受压和门静脉分支发育异常或退化使得门静脉压力持续升高，导致门静脉高压及其并发症的发生[14]。相关基因检测对本病诊断有帮助。
目前，尚无确切有效阻止CHF患者肝纤维化进展的药物。肝脏移植是终末期CHF唯一的根治性治疗。CHF患者进行肝移植后其长期预后较好[9,15]。此外，对于门静脉高压并发的食管、胃底静脉曲张破裂出血及存在出血倾向的患者，可采用内镜下套扎或注射硬化剂治疗，或者TIPS治疗，或外科手术治疗。常用的术式有脾切除术联合门奇断流术、非选择性门体分流、非选择性部分门腔分流（如H架桥门体分流）以及选择性门腔分流（远端脾、肾分流）等手术来降低出血，近期可降低出血的概率，但远期并未降低再次出血的风险。
自20世纪80年代末首次采用TIPS成功治疗1例门静脉高压静脉曲张出血伴大量腹腔积液患者以来，该技术广泛用于治疗门静脉高压并发症，适应证也逐步扩展[16]。近年来大量研究显示TIPS具有微创、禁忌证少、止血迅速、安全性高及易耐受等特点，能有效降低门静脉压力并改善静脉曲张状态，同时能提高患者生存状态，且远期生存率较高。
通过本病例的诊治及相关文献的复习，获得的体会是：对于年轻患者、肝功能正常或轻度异常、存在门静脉高压表现、病因不明、经影像学检查及胃镜检查仍难以明确病因、而反复出现食管胃底静脉曲张破裂出血的患者，临床诊断应考虑CHF可能，可进行TIPS，TIPS不但改善CHF患者门静脉高压，降低出血的概率，同时可通过TIPS进行肝活检明确病因。TIPS可提高CHF患者生活质量及生存期限，有更多的机会及时间等待肝移植。
参考文献
[1]KerrDN,HarrisonCV,SherlockS,etal.Congenitalhepaticfibrosis[J].QJMed,,30:91-.
[2]VerbeeckS,MekhaliD,CassimanD,etal.Long-termout