讲者：医院楼文晖教授
编辑：致远
胰腺神经内分泌肿瘤是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，其发病率逐年升高，肝脏是其远处转移的常见器官。在欧洲，胰腺神经内分泌肿瘤（NET）占整个消化道神经内分泌肿瘤的比例不到20%，但近半数患者在发现时已有肝转移。胰腺NET术后中位肝转移时间为37.5个月，肝转移是影响胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）患者预后的主要因素之一。在北京胃肠肿瘤精准医疗国际高峰论坛暨CGOG年会上，医院楼文晖教授为大家分享了胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的综合治疗策略。
pNENs肝转移的治疗策略
pNENs肝转移的治疗策略有以下几种：
1、原发灶的处理；
2、肝直接治疗，包括肝切除或减瘤术，经导管肝动脉化疗栓塞/肝动脉化疗栓塞术（TACE/TAE），射频消融术以及肝移植；
3、肝间接治疗，包括生长抑素类药物（SSA），干扰素，化疗和靶向治疗以及多肽受体靶向放射性核素治疗（PRRT）。
pNENs肝转移的治疗最好是能将肿瘤切除，完整切除的患者总体预后尚可，但只有不到20%-57%的患者是完整手术切除的，而且即使是手术切除的患者还可能发生肝转移，其5年复发率达94%。而且目前并没有一些前瞻性的循证医学证据来证明哪种治疗方法最佳。
如何预测切除术后患者会出现新的肝转移？楼教授研究发现，血清嗜铬粒蛋白A（CgA）与肝转移肿瘤负荷有关。他们通过研究制定了一套pNENs肝转移的评分表（见下图）。那么如何预防pNENs术后肝转移？目前没有明确方案。根据临床实践，楼教授倾向于针对G1、G2患者，使用SSA；然后根据患者具体情况可能还需化疗。
pNENs肝转移的评分表
合并转移的pNENs原发灶是否应切除？
对于合并肝脏转移的pNENs患者，如果肝脏转移灶不能切除，原发灶是否应切除？中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）专家共识（第一版）指出，如果手术可达到几乎没有肿瘤残余（切除＞90%的病灶），可考虑行原发灶和肝转移灶同期或分期切除；转移性G1/G2的NF-pNENs患者，在预防出血、急性胰腺炎、*疸或者梗阻时，可行原发灶切除术。欧洲神经内分泌学会（ENETS）指南（年版）建议，在局部出现威胁生命或梗阻性并发症时，对G1/G2肿瘤，可考虑切除。CSCO专家共识（第二版）在上述基础上又增加了一项建议，对于NF-pNENs（G1/G2），如果仅存在肝转移，无腹腔外转移及弥漫性腹膜转移，减瘤术可能有助于延长患者的生存期。因目前有新的证据出现，今年年底的新指南可能还会更新这部分的建议。
今年刚发表的一项研究表明，原发灶切除可延长总生存（OS）和肿瘤特异生存期。楼教授团队多进行的一项研究显示，pNENs原发灶切除是影响肝脏介入治疗疗效的主要因素；原发灶切除的患者比没有原发灶切除的患者的OS明显延长。基于国际上的证据和中国自己的证据，合并转移的pNENs原发灶的切除倾向于在患者状况允许的情况下采取更为积极的态度。
CSCO制定的《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》推荐的pNENs肝转移治疗流程图
但对于上述流程图，楼教授也提出了两点疑问，首先不是所有肝转移的pNENs患者都需要非常积极的处理，有些患者是可以随访的；其次，对所有分期的患者都可以进行药物治疗。因此楼教授从外科医生角度给出了以下建议：
1、尽可能切除全部肝转移灶，或至少90%；
2、可采用手术切除联合射频消融（RFA）的治疗方法（影响这类治疗患者的预后不良因素为肿瘤分化程度和肝外转移）；
3、当原发灶与肝转移灶均可切除时，应同时切除；
4、如原发灶与肝转移灶需分期切除时，建议先切除肝脏病灶，二期切除原发灶；这方面的证据来源于DeJong等的研究，这项研究显示，如先行胰十二指肠切除，再二期切除肝脏，肝脓肿的发病率明显升高。
肝移植对肝转移的pNENs患者的价值
对原发病灶局限伴广泛肝转移且全身情况良好的患者，如符合指征，可考虑原发病灶切除联合同种异体肝脏移植治疗。肝移植的指征包括以下几点：
1、pNENs肝脏转移，无肝外转移和区域淋巴结转移；
2、原发灶可完整切除，肝脏不可切除的多发转移灶；
3、肿瘤Ki-67＜10%（如Ki-67＜5%则预后更好）；
4、无法用药物控制的、影响患者生命质量的症状；
5、无肝移植禁忌症。
这方面的循证证据较少。目前最大宗的一项报道来自欧洲NENs肝移植的回顾性分析，纳入例G1和G2患者，结果显示，围术期死亡率为10%，5年OS为52%，无进展生存期（PFS）为30%；失败相关危险因素包括年龄＞45岁，肝脏肿大和原发灶是同期切除。总体来看，接受肝移植的患者预后并不是很好。
pNENs肝转移患者的预后
楼教授团队对36例无功能性胰腺神经内分泌肿瘤（NF-PNENs）肝转移患者进行了生存曲线研究，纳入患者包括手术治疗、化疗或介入治疗的患者，结果显示，NF-PNENs患者1年、2年和5年累积生存率分别为94%、76%和32%，中位生存时间为57.8个月；WHO分级、Ki-67和肝转移时机是预后因素（P＜0.05）。他们还发现，针对肝脏局部的治疗（包括手术、介入和消融治疗）往往是非常不错的。
总结
综上，实际上到目前为止，pNENs肝脏转移的治疗策略并无一致的观点，但有个整体的治疗趋势。首先患者情况允许可行选择性原发灶切除，或者原发灶和转移灶的切除。当转移灶不可切除时（G1、G2），可选择长效生长激素抑制剂类似物（LAR）药物作为基础性治疗，然后联合分子靶向治疗（依维莫司或舒尼替尼），或RFA/TAE/TACE/微波治疗，以及靶向治疗联合局部治疗。另有部分pNENs肝脏转移患者可选择观察，如低肿瘤负荷、低Ki-67%、低CgA和长期稳定的患者。
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